GPC3研發火熱,有望突破CAR-T治療實體瘤禁區

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肝細胞癌

肝細胞癌
(HCC,Hepatocellular Carcinoma)約佔所有肝癌的90%。 據弗若斯特沙利文的統計,2019年全球肝細胞癌患者人數達77.6萬人,預計於2024年將增加至87.66萬人,於2030年增加至100萬人,2024年至2030年的複合年增長率為2.3%。 我國是肝癌的高發國家,超過45%的HCC病例來自中國。 我國的HCC患者人數於2019年達36.94萬人,預計於2024年增長至41.65萬人並於2030年增長至47.34萬人,2024年至2030年複合增長率為2.2%。
目前針對HCC的治療水準已大幅提升,從傳統美國黑金 美國黑金效果 美國黑金官網 美國黑金真偽 美國黑金副作用 美國黑金有用嗎 的化療發展為多激酶抑製劑和檢查點抑製劑
治療。 但是,HCC患者的總體治療選擇仍然十分有限,尤其是對於晚期肝癌患者,僅有少量的二線和後續治療選擇。 瑞戈非尼已獲美國FDA批准作為晚期HCC的二線治療藥物,但臨床療效有限,僅實現了11%的ORR和2.8個月的OS。 因此,晚期HCC患者仍存在巨大未滿足的臨床需求。

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GPC3靶點介紹


GPC3全稱Glypican-3,是硫酸乙醯肝素蛋白聚糖家族的成員,並通過細胞膜上的糖基磷脂醯肌醇錨定連接於細胞表面。 GPC3基因於1988年首次在大鼠上皮細胞系中被檢測。 在人體中,GPC3基因表達的GPC3蛋白在不同的發育時期和不同的組織中表達存在顯著差異,如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表達或不美國黑金剛 美國黑金成分 美國黑金功效 美國黑金評價 美國黑金香港 usa美國黑金 表達,而在肝細胞癌中常處於過度表達。 因此,許多研究認為GPC3在肝癌免疫治療中潛力巨大。
從作用機制的角度,目前GPC3蛋白和肝細胞癌的關係尚不
明確。 有研究認為GPC3蛋白與Wnt蛋白結合,促進Wnt與捲曲蛋白受體(Frizzled)的結合形成複合物,穩定了下游β-連環蛋白(β-catenin)在胞質內聚集,增強信號強度,進一步上調細胞核內相關轉錄因數,促進C-myc或其他癌基因表達,使其與GPC3啟動子結合;也有研究發現當GPC3表達提高后,促進C-myc的表達, 兩者形成正反饋信號迴路,最終導致HCC的發生與發展。

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靶向GPC3藥物一覽

考慮到肝細胞癌巨大的患者人群且目前治療手段有限,作為肝細胞癌的潛在靶點,GPC3潛力巨大。 目前,針對GPC3靶點的研發涉及單抗、雙抗及CAR-T療法。 (1)單抗療法:作為一個創新靶點,GPC3的研發管線並不擁擠,絕大多數單抗仍處於臨床前階段。



羅氏旗下中外製藥(Chugai Pharmaceutical)的codrituzumab(GC33)是首個靶向GPC3的抗體,目前處於臨床II.期。 GC33是一款人源化靶向GPC3的單克隆抗體,靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之間的肽段,主要通過ADCC發揮抗腫瘤作用,臨床前試驗表明可明顯抑制肝癌裸鼠腫瘤的生長。
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但GC33的臨床之路並不順利,屢次遭遇滑鐵盧。 2016年,《Journal of Hepatology》雜誌發表了GC33的二期臨床結果,結果顯示,GC33與安慰劑相比,並未明顯提升晚期HCC患者治療的PFS和OS,試驗失敗。 禍不單行,2017年,《Cancer Chemother Pharmacol》發表GC33聯合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的II.期試驗結果,結果顯示聯用方案較單藥並不會導致更優異的結果,試驗失敗。 今年6月,中外製藥重啟了GC33的I.期臨床研究,適應症為實體瘤,在此次的試驗設計中,通過更高的藥物劑量、更精確患者群體的篩選,GC33臨床結果有望改善。 (2)雙抗療法:ERY974是一款CD3×GPC3的雙抗藥物,同樣由羅氏旗下中外製藥研發,2017年進入臨床I.期,近年來並無臨床數據的更新。



ERY974一端靶向腫瘤細胞表面的GPC3靶點,另一端靶向T細胞表面的CD3靶點,重新定位T細胞實現對腫瘤細胞的殺傷。
結構設計
 
頂部